中概股:生物制藥公司—百濟神州Beigene(BGNE)

百濟神州,Beigene Ltd.(NASDAQ:BGNE、港交所:6160)成立於2010年10月28日,註冊於開曼群島,全職僱員4600人,是一家致力於研究和開發全球領先靶向及免疫抗腫瘤藥物的新藥研發公司,目前研發項目已經進入到臨牀開發階段。

百濟神州Beigene(BGNE)美股百科:

2016年2月2日,百濟神州(BeiGene)登陸美國納斯達克,成為2016年第一家赴美IPO的中國公司,也是2016年美國IPO第一單。美國股市2016年開年經历股指波動,百濟神州在發行首日收盤價為28.32美元,較發行價24美元上漲18%。

此前,百濟神州曾於2014年11月和2015年5月進行了兩次股權融資,分別獲得7500萬美元和9700萬美元的資金。招股書中顯示百濟神州上市前已經聚集了如Baker Bros.Advisors、高瓴資本、中信產業基金等國內外頂尖的投資機構。

研發平臺

百濟神州的研發策略基於一個新型轉化醫學平臺,該平臺將整合公司特有的臨牀活檢樣本和強大的腫瘤生物學研發能力,以實現:

  • 更好地理解、定義和識別特定患者人群及各種癌癥的特定適應癥;
  • 找到同類藥物的優勢和局限性;
  • 開發出能夠應克服耐藥性的候選藥物;
  • 開發出同類最佳的藥物;
  • 開發出同類最佳的藥物組合和療法

研發管線

百濟神州有十餘個新型靶向及免疫抗腫瘤新藥處於不同研發階段,包括:

  • 第二代B-RAF 和 EGFR雙重抑制劑
  • 高選擇性的強效的PARP抑制劑
  • 具有同類最佳潛力的高選擇性的BTK抑制劑
  • 高活性的PD-1單克隆抗體

其中前兩個項目已經開始與默克雪蘭諾合作全球開發。

百濟神州Beigene(BGNE)產品研發:

百濟神州產品線

  • Beigene的抗腫瘤候選新藥已有四個進入臨牀試驗階段,而這其中每種均有潛力成為同領域首創或最佳的抗癌藥物。包括聯合用藥研究在內,總計有980名患者及健康受試者(截止到2016年11月7日)使用了這四種新藥
  • 四個在研新藥都進入了全球及中國臨牀試驗階段
  • 最靠前的新藥在全球和中國範圍內都進入了關鍵性研究階段
  • 四個在研新藥都進入了中國臨牀試驗階段
  • 最靠前的新藥在中國進入了關鍵性研究階段

一、BGB-3111:用於治療B-細胞惡性腫瘤的小分子BTK抑制劑

BGB-3111是一種強效、具有高選擇性的小分子BTK抑制劑(Bruton酪氨酸激酶抑制劑),Beigene正將該產品作為單一制劑和組合療法藥物開發,治療各種淋巴瘤(最常見的血液腫瘤類型)。BGB-3111可阻斷相關信號傳遞,從而抑制惡性增殖B細胞的生長並殺死腫瘤細胞。

根據Beigene的臨牀前和臨牀數據,BGB-3111與ibrutinib可能存在以下差異:

  • 更好的安全性和耐受性——根據Beigene的臨牀前研究,BGB-3111在抑制BTK方面比ibrutinib更具選擇性;對於其他激酶——EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC——的靶抑制方面脫靶現象較少,Beigene認為這與ibrutinib藥毒性有關。Beigene的臨牀生化和細胞實驗結果表明,BGB-3111與ibrutinib對BTK具有類似的效力。然而,在對其他激酶靶標治療方面,BGB-3111沒有ibrutinib活躍,因為抑制減半酶活性(或IC50)需求劑量較高對其產生了影嚮。BGB-3111與ibrutinib相比,在抑制其他靶標方面,2-70倍濃度的BGB-3111才能達到1倍ibrutinib所產生的作用。因此,BGB-3111潛在藥毒性較低。公司已完成的劑量遞增試驗數據表明,BGB-3111接觸水平比ibrutinib的批準劑量高約7倍。
  • 更持久的疾病源抑制效力——在Beigene的臨牀前研究中,BGB-3111顯示出了良好的藥代動力學特性。正如臨牀表現的,在抑制靶器官方面,相對高水平的BGB-3111可能轉化成一種更為全面和可持續的抑制,即比ibrutinib更好的嚮應效果。在劑量遞增研究過程中,ibrutinib表現出了外周血單個核細胞(PBMCs)的BTK存留的劑量依賴性。然而,即使以420 mg的批準劑量治療慢性淋巴細胞白血病,ibrutinib在相當比例的患者中也沒有實現全面或持續的外周血單個核細胞靶標結合度。此外,BGB-3111良好的安全性可以允許更高的劑量和更頻繁的給藥,這可能會產生更持久的靶標抑制——這一點正處於臨牀驗證階段。兩種藥使用各自的臨牀相關劑量進行小鼠體內實驗時(ibrutinib每天一次,50 mg/kg;BGB-3111每天兩次,每次50 mg/kg),雖然二者在血液中的BTK結合度相似,BGB-3111在脾髒中顯示出比ibrutinib更持久的BTK結合。
  • 較好的口服生物利用度——臨牀前動物研究顯示,BGB-3111的口服生物利用度是25%–47%。Beigene的劑量遞增試驗產生的人體數據顯示,和ibrutinib的已有數據相比,BGB-3111具有更好的口服生物利用度。Beigene的臨牀藥代動力學數據顯示,劑量依賴性大幅上升。BGB-3111每日一次給藥80 mg相當於ibrutinib每日一次給藥560 mg。此外,40 mg的BGB-3111游離藥物濃度相當於560 mg的ibrutinib游離藥物濃度。最後,藥代動力學數據表明,BGB-3111在不同用藥個體間的藥物暴露量差異似乎比ibrutinib低很多。
  • ADCC依賴抗體的結合性更好——Beigene的臨牀前數據表明,在生化和細胞糢型中,BGB-3111抑制ITK的脫靶現象比ibrutinib少。在以細胞為基礎的研究中,BGB-3111對利妥昔單抗誘導ADCC的抑制作用比ibrutinib更為局限。Beigene的人源性細胞淋巴瘤移植瘤糢型的數據顯示,和ibrutinib單藥治療效果相比,利妥昔單抗與ibrutinib的組合並不能改善腫瘤活性。然而,與利妥昔單抗和BGB-3111各自單獨用藥的效果相比,二者的組合表現出了更優秀的抗腫瘤活性。Beigene認為,當BGB-3111與利妥昔單抗或其他ADCC依賴型抗體療法聯合時,會在病人體內產生更好的活性。

二、BGB-A317:針對PD-1的免疫檢查點抑制劑

BGB-A317是具有發展潛力的新一類腫瘤免疫單克隆抗體藥物,即免疫檢查點抑制劑。它能夠與T細胞表面阻礙免疫激活的重要受體PD-1結合,抑制PD-1,並清除癌細胞激活免疫系統的阻礙因素,從而恢複T細胞的腫瘤殺傷能力。

Beigene認為,BGB-A317 與目前獲批的 PD-1 抗體不同,通過生物工程技術,Beigene去除了BGB-A317和 Fc g受體 I的結合能力,而公司認為這一設計很可能使其藥效更加顯著。此外,BGB-A317還具有對PD-1的高親和力和優越的靶標專一性。

三、BGB-290:具有獨特性質的PARP1和PARP2抑制劑

BGB-290是一種針對PARP的強效高選擇性抑制劑,具有良好的藥物代謝和藥代動力學特性。BGB-290已在生化試驗中顯示出了良好的PARP1和PARP2選擇性,跟其他奧拉帕尼之類的PARP抑制劑相比,BGB-290顯示出了在細胞增殖方面的改進特異性。增強的選擇性可能比現有的PARP抑制劑具有更好的安全性和耐受性。Beigene相信,良好的安全性和耐受性非常有利於BGB-290與免疫檢查點抑制劑或化療藥物的聯合使用。BGB-290在選擇性、DNA捕獲活性、口服生物利用度和血腦屏障通透性方面,具有區別於包括奧拉帕尼在內的其他PARP抑制劑的潛力。而奧拉帕尼是FDA和EMA目前批準的唯一PARP抑制劑。

BGB-290的潛在優勢包括:

  • 血腦屏障通透性——BGB-290已在臨牀前糢型中表現出了顯著的血腦屏障通透性。Beigene的數據顯示,口服劑量為10 mg/kg的BGB-290之後,老鼠的腦/血漿比大約是18%。Beigene認為,以目前的醫學發展水品,BGB-290之外唯一的PARP抑制劑就是維利帕尼,該藥顯示出了顯著的血腦屏障通透性,但是效果不如其他PARP抑制劑,且DNA捕獲活性很低。
  • 更大的選擇性,有可能提高安全性和耐受性——在生化和細胞試驗中,BGB-290是一種針對PARP1和PARP2的強效高選擇性抑制劑。根據研究人員的初步數據報告,正在進行的劑量遞增階段的BGB-290臨牀試驗顯示,發生率超過10%的藥物副作用僅為:惡心(38%)、疲勞(28%)、嘔吐(14%)和腹瀉(10%)癥狀。
  • 很強的DNA捕獲活性——BGB-290還表現出了強有力的DNA捕獲活性。文獻報道,PARP抑制劑能夠捕獲在DNA損傷位點的PARP蛋白,產生更多的細胞毒性DNA損傷。PARP抑制劑的DNA捕獲能力,比起對PARP酶的抑制活性,是腫瘤抑制效果更好的評價指標。BGB-290在DNA捕獲活性、針對PARP的酶抑制水平和細胞抑制水平、腫瘤細胞生長抑制多個研究中都展現出了很強的活性。
  • 良好的口服生物利用度和有效的靶標抑制作用——臨牀前的動物糢型顯示,BGB-290具有良好的口服生物利用度。在動物研究中,BGB-290顯示了71%–76%的生物利用度。在正在進行的劑量遞增階段的臨牀試驗中,公司觀察到BGB-290在穩定狀態下,線性和劑量依賴性藥代動力學指標約有2倍的積累。在第一個劑量水平,BGB-290就誘導了外周血單核細胞中針對多聚ADP核糖(PAR)很強的抑制性。而當給藥劑量增加至每次10 mg,每天兩次,或更高劑量時,外周血單核細胞中持續的PAR抑制則有望保持在持續、穩定狀態。

四、BGB-283:用於治療實體腫瘤的小分子RAF二聚體抑制劑

BGB-283是一種小分子RAF抑制劑,目前Beigene正在開發其作為單藥或聯合用藥治療MAPK通路有突變的癌癥,包括第一代BRAF抑制劑無效的BRAF基因突變型和KRAS/NRAS基因突變型癌癥。由於存在這些突變的癌癥類別眾多,該產品正在被開發用於治療包括結腸癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺乳頭狀癌在內的多種癌癥。

目前已進入市場的BRAF抑制劑僅對BRAFV600E單體有抑制作用。但文獻研究顯示,二聚體化是對第一代BRAF抑制劑發生耐藥性的重要機理之一。BGB-283不僅可抑制單體,也可抑制二聚體形式的BRAF,因此降低了產生抗藥性的幾率。Beigene迄今的研究數據表明,BGB-283作為單藥和聯合用藥都可表現出不錯的效果。

百濟神州已經完成了BGB-283的劑量遞增研究,目前正在澳大利亞和紐西蘭進行針對多種癌癥的劑量擴展研究。Beigene已獲得了在中國開展BGB-283臨牀試驗的許可,開始入組患者進行簡化的劑量遞增研究。Beigene相信BGB-283是首個通過國內註冊途徑進入臨牀試驗階段的BRAF抑制劑。Beigene向默克集團獨家授予了在中國以外地區進行BGB-283開發和商業化的權利。

  • 增加抑制RAF二聚體的活性——BGB-283對RAF二聚體的抑制作用增加,有可能清除與RAF二聚體形成有關的耐藥性,該耐藥機制出現在使用第一代BARF抑制劑的治療中。
  • 增加對KRASNRAS基因突變腫瘤的活性——Beigene相信,BGB-283針對RAF二聚體的活性可以轉化為對KRAS和NRAS基因突變腫瘤的抗腫瘤活性。臨牀前的KRAS和NRAS基因突變腫瘤糢型體內檢測到了抗腫瘤活性。
  • 增加對表皮生長因子受體(EGFR)的抑制活性——BGB-283具有對EGRF的抑制活性。據報告,vemurafenib在BRAF V600E突變大腸癌中的嚮應率只有5%。兩個獨立的研究表明,EGFR的反饋性激活可能是觀測到的第一代BRAF抑制劑的主要耐藥機制之一。在臨牀前糢型的體外和體內,BGB-283已表現出了良好的EGFR抑制活性。BGB-283對EGRF的抑制活性可能有助於解決BRAF V600E結腸癌腫瘤糢型中EGFR反饋性激活的問題。
  • 差異化的耐藥反應——BGB-283已顯示出了對RAF二聚體的抑制活性。據觀察,RAF二聚體的增加是第一代BRAF抑制劑一個主要的耐藥機制。

百濟神州Beigene(BGNE)美股投資:

Beigene於10/16/2015遞交IPO招股說明書,於2016年2月2日登陸納斯達克,發行550萬股,募資1.32億美金,發行價24.00美金,股票代碼:BGNE。

2017年7月2日,百濟神州與生物制藥巨頭Celgene達成協議,將出售公司PD-1 checkpoint抑制劑權益給後者,造成Beigene連續大漲。

  • 參考資料:
行情=直達行情=財報=財報評級=
百科=美股百科=機構=10大股東=
官網=公司官網=分析==其他==